Auszüge aus der 13. Ausgabe

Dr Karoly Horvath:

Sekretin und die Gehirn-Darm-Achse

Auszüge aus seinem Vortrag auf der Autismus-Fachtagung am 23./24. März 2002 in Paris

Übersetzung aus dem Englischen

"Meine Damen und Herren, ich freue mich, hier zu sein und Ihnen unsere Erfahrungen in der Behandlung von Kindern mit Autismus und gastroinestinalen (Magen-Darm-) Problemen vorstellen zu dürfen. Es etwas schwierig, vor einer Zuhörerschaft zu sprechen, in der Experten als auch Eltern vertreten sind. Ich versuche mein Bestes, um beide Gruppen zu befriedigen.

Meiner Meinung nach ist Autismus ein Syndrom, eine Gruppe von verhaltensbezogenen Symptomen. Es ist sehr wahrscheinlich, dass keine einheitliche Äthiologie hinter dem autistischen Verhalten steckt und dass viele verschiedenen Krankheiten oder Störungen die gleichen verhaltensbezogenen Störungen auslösen können. (...)

Die Veränderungen im Gehirn autistisch behinderter Menschen können nicht allein mit genetischen Faktoren erklärt werden. Es ist zwar bekannt, dass die Anwesenheit von gewissen Genen uns anfällig für gewisse Krankheiten machen. Wir nehmen jedoch an, dass unbekannte äußere, umweltbezogene Faktoren nach der Geburt einen negativen Einfluss auf die Entwicklung von Kindern nehmen, die gen-bedingt dafür eine Prädisposition haben.

Das Gehirn und die Därme sind nicht nur allein durch Nervenleitungen verbunden. Es gibt 19 Hormone, die sowohl im Hirn als auch im Darm vorhanden sind. Eines dieser Hormone ist Sekretin. Ferner hat der Darm nach dem Gehirn die größte Anzahl von Neuronen, weshalb er auch "das zweite Gehirn" genannt wird.

Sekretin ist ein Hormon des Darms, produziert von speziellen Zellen in der Darmwand. Es wird von den Zellen nach einer Mahlzeit freigegeben und erreicht die Bauchspeicheldrüse durch den Blutstrom. Neuere Daten zeigen, dass es das Gehirn erreichen kann, genauer gesagt, es aktiviert Gene in der Amygdala. (...)

Das limbische System besteht aus phylogenetisch alten Teilen des Großhirns, die zwischen Neokortex und Zwischenhirn angeordnet sind. Es reguliert Verhalten im Kontext von Umwelt und Körperinnerem. In der Amygdala werden komplexe sensorische Informationen und Gedächtnisinhalte mit Informationen aus dem Körperinneren assoziiert. Die sensorischen Informationen bekommen motivationale Bedeutung und führen dann zur Aktivierung jener affektiven Verhaltensmuster, die sich in der Vergangenheit bei entsprechenden Umweltkonstellationen als zweckmäßigerwiesen haben, d. h. verstärkt wurden. Die Red.

(...) Unser Verständnis über das zweite Gehirn hat sich verbessert und es gibt ein interessantes Buch von Dr. Gershon, der beschreibt, wie er in 30 Jahren von seiner ursprünglichen Ablehnung zu der Überzeugung gelangt ist, dass der Darm das zweite Gehirn ist.

Sektretin ist im Darm beheimatet und in der Tat finden wir 95 % von Sekretin im Darm. Viele Erhebungen zeigen, dass 25 bis 30 % der Kinder mit Autismus hohe Spiegel von Serotonin im Blut haben.

Ein kürzlich erst veröffentlichte Studie zeigt, das die Serotonin-Synthese-Kapazität schon früh im Leben von Kindern mit Autismus abgenommen hat. Während die gesunden Kinder den Spiegel von Erwachsenen bald im Alter von etwa 5 Jahren erreichen, steigt der Spiegel bei autistisch behinderte Kinder langsam bis zum Alter von 15 Jahren an und hat dann immer noch nicht den Spiegel erreicht, den gesunde Kinder bereits mit 5 Jahren haben. Diese Unterschiede stellen eindeutig eine Abnormalität im Gehirn-Serotonin-Stoffwechsel dar.

Wir fanden heraus, dass der Verdauungstrakt von Kindern mit Autismus viele Fehlfunktionen aufweist. Wir können dabei nicht sagen oder bestimmen, ob die Fehlfunktionen im Gehirn und im Darm die gleichen Auslöser haben oder ob die Fehlfunktionen im Darm nur Folgeerscheinungen der Abnormalitäten des Gehirns sind.

Unsere Informationen über das Gehirn autistisch behinderter Menschen stammt von Autopsien, Tierexperimenten und Tomographien, wobei diese moderne Technik viele Befunde, die man bei Autopsien gefunden hat, stützt.

Ich zeige Ihnen die Gehirnregionen, wo ich glaube, dass autistisch Behinderte Fehlfunktionen haben und ich zeige Ihnen auch, wie diese mit Sekretin überbrückt werden können. Eine der Bereich im Gehirn, welcher sehr wahrscheinlich beim Autismus eine Rolle spielt, ist der Bereich, welcher Hippocampus genannt wird. Er befindet sich in der Mitte des Gehirns, vergleichbar mit dem Prozessor in einem Computer.

Hippocampus: Gebiet im Gehirn, das beidseitig angelegt ist und hinter den Augen liegt. Es ist für das Aufmerksamkeits-Verhalten und Konzentrations-Vermögen verantwortlich und spielt auch im Traum eine Rolle, d.h. hat dann erhöhte Aktivität. Die Red.

Diese Tafel zeigt, dass hier eine Abnahme in der Größe der Neuronen erkennbar ist und im Vergleich zu einem nicht-autistischen Gehirn ist die Anzahl der Verbindungen zwischen den Zellen reduziert. Was nun Sekretin betrifft, so kann dies Zellen im Hippocampus aktivieren und Verbindungen schaffen.

Die zweite Hirnregion, die vermutlich beim Autismus eine Rolle spielt, ist die Amygdala. Sie ist dem soeben erwähnten Hippocampus sehr ähnlich. Die Größe der neuronalen Zellen ist auch hier verringert. Es hat den Anschein, als ob bei autistisch behinderten Kindern das gesamte Gebiet hier kleiner wäre.

Intravenös verabreichtes Sekretin aktiviert direkt Gene in dieser Region. Tierexperimente haben gezeigt, dass die Entfernung von Amygdala und Hippocampus zu autistischem Verhalten führt.

Die dritte, in Bezug auf Autismus interessante Hirnregion ist das Cerebellum (Kleinhirn). Es befindet sich in dem hinteren, unteren Teil des Gehirns und erscheint getrennt in Beschaffenheit und Lokalisation. Viele Studien lassen die Vermutung zu, dass das Cerebellum eine Rolle beim Umschalten der Aufmerksamkeit zwischen auditiven und visuellen Reizen spielt. Patienten mit nachgewiesenen Schäden im Kleinhirn und Patienten mit Autismus haben Probleme damit. Die Anzahl eines spezifischen Zelltyps, den Purkinje Zellen, ist beim Autismus ebenfalls verringert.

Studien mit Magnetresonanztomographien zeigten Wechselbeziehungen zwischen der verlangsamten visuellen Orientierung auf gewisse Punkte und dem Grad der zu geringen Ausbildung des Cerebellums beim Autismus. Wir fanden sehr hohe Vorkommen von Sekretin in den Purkinje Zellen, indem wir zur Messung Sekretin-Antikörper einsetzten.

Eine kürzlich erst veröffentlichte Studie kam zu dem Ergebnis, dass Sekretin und seine Rezeptoren in den Purkinje Zellen im Kleinhirn vorhanden sind und Sekretin wahrscheinlich die Aktivitäten des (hemmenden) Neurotransmitters GABA regelt. Diese Entdeckungen zeigen, dass der Abfall von Sekretin-Spiegeln im Körper von autistisch behinderten Menschen im Zusammenhang mit der Abnahm der Purkinje Zellen stehen können.

GABA (gamma-aminobutyric acid) ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im ZNS. Die Red.

Wie ich bereits erwähnt habe, zeigt auch das zweite Gehirn bei Kindern mit Autismus viele Abnormalitäten. Ich präsentiere Ihnen die Untersuchungen, die bei 412 Kindern mit Autismus durchgeführt wurden. (...)

Sollte die plötzliche Verwirrtheit, die Hyperaktivität und das aggressive Verhalten als ein normales, autistisches Verhalten betrachtet werden? Sollte das nächtliche Erwachen mit Schreien und Hyperaktivität als ein normales autistisches Verhalten betrachtet werden? Sollten Kinder mit Autismus chronisch faul riechenden Stuhlgang, Blutungen im Unterleib, unangenehm riechende Leibeswinde oder Schlafprobleme während den Verdauungsvorgängen haben? Ich hoffe, dass sie am Ende meines Vortrags die Antworten darauf sehr leicht finden können.

Die Tafel zeigt Ihnen, welcher Prozentsatz der untersuchten 412 autistisch behinderten Kinder als auch welcher Prozentsatz ihrer gesunden Geschwister keine, ein, zwei, drei oder vier gastrointestinale Symptome hat.

Es ist bedeutend, dass autistisch behinderte Kinder viel mehr Magen-Darm-Probleme haben. Es ist also zweifelsfrei, dass die gastrointestinale Probleme von Bedeutung sind. Wir stellten Fragen hinsichtlich der Feste des Stuhlgangs.

Mehr als 80 % der gesunden Geschwister hatten normal geformte Stühle, aber nur 15 bis 20% der autistisch behinderten Kinder. 80 bis 85% hatten losen, wässrigen Stuhl oder wechselnde Zusammensetzung oder sie hatten Verstopfung.

Es gibt Symptome, die mit den Verdauungsstörungen in Zusammenhang stehen. Das sind zum Beispiel die Schlafprobleme oder die plötzliche Verwirrtheit oder Weinen. All dies wird bei Kindern mit Autismus oft beobachtet. Traditionell wird das als reines Verhaltensproblem betrachtet. Diese Sichtweise muss geändert werden, weil gastrointestinale Probleme hinter diesen Symptomen stehen.

50 % der autistisch behinderten Kinder, aber nur 6,8 % ihrer gesunden Geschwister zeigten nächtliches Erwachen. Wir wissen, dass das Erwachsen aus dem Schlaf nach Mitternacht bei nicht-autistischen Menschen eines der typischen Merkmale einer Störung ist, wo Magensäure aus dem Magen in die Speiseröhre zurückläuft (org.: acid reflux disease).

Doch lassen sie uns über die gastointestinalen Abnormalitäten sprechen: Beginnen wir mit der Speiseröhre. Reflux (Rückfluss) bedeutet, dass der untere Teil der Speiseröhre mit Magensäure gewachsen wird. Man kann diesen Vorgang mit einem Spiel mit dem Feuer vergleichen. Wenn Jemand seine Hand ganz schnell über die Flamme bewegt, dann wird diese nicht verbrannt. Ist die Bewegung jedoch langsam, dann verbrennt man sich. Wenn die Säure die Speiseröhre für einen längeren Zeitraum wäscht, dann kann dies zu Entzündungen führen.

Wir fanden bei nahezu 70 % der autistisch behinderten Kinder, die wir untersuchten, säurebedingte Entzündungen in der Speiseröhre. Die Hauptsymptome waren nächtliches Erwachen, plötzliche Verwirrtheit oder Aggressivität und Zeichen von Unterleibsschmerzen.

Zur Behandlung schlugen wir das Weglassen von säurehaltigen Getränken und sehr würzigen Speisen vor. Dieser Säurerückfluss kann Scherzen hervorrufen, die ins Ohr, den Rachen, das Genick, den Kiefer, die Arme oder den Rücken ausstrahlen.

Das nächste Organ ist der Magen. Bei der Hälfte der Kinder konnten wir chronische Entzündungen feststellen. Dies kann plötzliche Verwirrtheit und Unterleibsbeschwerden hervorrufen. Die Behandlung ist ähnlich wie bei Reflux.

Das nächste Organ ist der Dünndarm: Entzündungen im Dünndarm können zum "Durchlässigen Darm" führen, zu Defiziten bei der Wirkungsweise von Enzymen und zu Durchfall.

Was verstehen wir unter dem "Durchlässigen Darm"? Das ist ein Zustand, indem kleine Zuckermoleküle die Blutbahn betreten können, ohne dass sie vorher chemisch verändert worden sind. Normalerweise geht das nicht und diese Störung ist auch nicht spezifisch für autistische Kinder, weil auch Menschen mit Allergien, Zöliakie aber auch solche, die regelmäßig Aspirin nehmen, ein positives Testergebnis erhalten. Beim Test trinken die Patienten eine Lösung mit zwei verschiedenen Zuckern. Die Konzentration dieser zwei Zucker im Urin wird dann gemessen und ist ausschlaggebend für die Diagnose.

60 bis 70 % der Kinder mit Autismus hatten positive Testergebnisse. Diese erhöhte Durchlässigkeit verursacht keine unmittelbaren Symptome. Studien mit nicht-autistischen Patienten zeigten, dass die Einnahme von Probiotika (die guten Darmbakterien) und von Glutamin (einer natürlichen Aminosäure) die Störung bessern kann. Bei mehr als der Hälfte der autistisch behinderten Kindern fanden wir eine Verbesserung in Bezug auf die Durchlässigkeit des Darms nach einer Infusion mit Sekretin.

Eine andere oft gefundene Störung war eine niedrige Aktivität der Zucker verdauenden Enzyme. Die Symptome waren Blähungen, erhöhte Gasbildung und Durchfall. Dies kann mit einer bestimmten Diät oder der Gabe von Enzymen behandelt werden. Die meisten Probleme wurden mit den Milchzucker verdauen den Enzymen, den Lactasen, erkannt. Ich möchte betonen, dass eine Erklärung für eine Verbesserung nach einer milchfreien Diät auch die Entfernung von Milchzucker aus der Nahrung und damit Beseitigung des soeben angesprochenen Problems sein kann.

Wie ich bereits erwähnt habe, ist Sekretin ein Hormon, welches vom Darm produziert wird und bewirkt, dass Säfte von der Bauchspeicheldrüse und der Leber abgegeben werden. Nach einer Sekretin-Infusion zeigten bei den Kinder mit Autismus diese beiden Organe wesentlich höhere Ausscheidung, als wie das bei nicht-autistischen Kinder gewohnt sind.

Die Leber ist ein wichtiger Mitspieler im Verdauungssystem. Autistisch behinderte Kinder zeigen unterschiedliche Fähigkeiten in Bezug auf die Ausscheidung von Medikamenten. Nach der Gabe des Medikaments Acetaminophen waren sie nicht in der Lage, in der gleichen Weise dem Stoff Schwefel hinzuzufügen wie dies bei gesunden Kindern der Fall ist. Dieses Problem beeinflusst möglicherweise die Ausscheidung von Hormonen und Neurotransmittern. (...)

Lassen Sie uns zum Schluss über Sekretin sprechen. Es wird von Zellen gebildet, welche sich in der Darmwand befinden. Wie ich bereits erwähnt habe, wird es nach den Mahlzeiten freigesetzt und es steigert das Volumen der Säfte der Bauchspeicheldrüse. Intravenös verabreicht verändert es bei einer Untergruppe von autistisch Behinderten das Verhalten positiv. Selten passiert dies aber schon nach einer einzigen Infusion.

Wir führten dann eine offene Studie über Sekretin durch. Offen bedeutet, dass es kein Geheimnis war, dass wir den Kindern Sekretin gegeben hatten. Die Ergebnisse erhielten wir aus den Berichten von Eltern und Lehrern. Sicherlich hat dabei auch der Placebo-Effekt eine gewisse Rolle gespielt, aber dennoch zeigt diese Studie, dass die hauptsächlichen Veränderungen sich in der Verbesserung des Augenkontakts, des Sozialverhaltens als auch der Emotionen gezeigt haben.

Doch schauen wir uns die Ergebnisse einer placebokontrollierten Blindstudie an: 17 von 28 Kindern zeigten positive Veränderungen, 11 veränderten sich nicht oder verschlechterten sich sogar. Dieses Ergebnis ist statistisch gesehen sehr bedeutend.

Wir machten eine weitere Studie mit 18 Kindern, die drei Sekretin-Infusionen erhielten, wobei sich 14 Kinder verbesserten. Ich betone nochmals, dass dieses Ergebnis nach 3 Infusionen erreicht worden ist.

Viele Sekretin-Studien sind veröffentlicht worden. Zusammengefasst ergaben sie eine Verbesserungsrate auf Sekretin von 30,4 % und auf Placebo von immerhin 18,4 %. Diese Differenz ist statistisch bedeutsam.

Betrachten wir jedoch einmal die Kriterien dieser Studien: Bei der Auswahl der Patienten wurde nicht berücksichtigt, ob die Patienten chronischen Durchfall hatten, ob sie jung waren und wie stark ihr Autismus ausgeprägt war. Einige der Teilnehmer erfüllten nicht einmal die diagnostischen Kriterien des Autismus. Ferner gingen diese Studien von der Hypothese aus, dass Sekretin alle Bereiche autistischen Verhaltens verbessern sollte und so wurden nur beispielhaft einige Kriterien gemessen. Die veröffentlichten Studien wählten verschiedene verhaltensbezogene Messparameter aus dem Pool der verschiedenen diagnostischen Tests heraus.

Ich würde Ihnen gerne noch die Daten unserer letzten Versuchsreihe mit 126 autistisch behinderten Kindern vorstellen, wo wir menschliches synthetisches Sekretin eingesetzt hatten. Diese Studie wurde gesponsert von der Repligen Corporation. Dies war die längste Versuchsreihe, die je mit Medikamenten in Bezug auf den Autismus unternommen worden war. Beteiligt waren 5 Medical Centers in den USA und die Teilnehmer erhielten in Intervallen von 3 Wochen insgesamt drei Sekretin-Infusionen bzw. ein Placebo. Es handelte sich also um eine doppelblind-placebokontrollierte Studie.

Das wichtigste Ergebnis dieser Studie ist, dass Sekretin für eine Untergruppe von Kindern mit Autismus segensreiche Wirkungen entfaltet.

Diese Studie identifizierte zwei biologische Merkmale, die die Kinder in zwei Untergruppen unterteilten. Kinder, die bei diesen Merkmalen normale Werte hatten, schienen besser auf Sekretin anzusprechen.

Die angesprochenen biologischen Merkmale waren lt. Webpage der Firma REPLIGEN Corp. (www.repligen.com) Dickdarmentzündung (colitis) und Bauchspeicheldrüseninsuffizienz  (pancreatic insufficiency). Lt. Webpage der Firma ist die Studie inzwischen in ihrer 3. Phase, in der die Teilnehmer zwischenzeitlich 6 Infusionen erhalten. Die Teilnehmer dürfen nur zwischen 2 Jahre, 8 Monate und 4 Jahre, 11 Monate alt sein. Bis zu 20 Medical Centers, verteilt auf das Gebiet der USA, sind an der Versuchsreihe beteiligt. Die Red.

Einer der von mir an den Studien kritischen Anmerkungen war das Alter der teilnehmenden Kinder. Es ist sehr bedeutend, dass junge, drei bis vier Jahre alte Kinder bessere Verbesserungen nach einer Sekretin-Infusion zeigten.

Die anfängliche These, die mit den Studien bewiesen oder widerlegt werden sollten, war die, dass die Gabe von Sekretin gefährlich sei. Es würde ja keinen Sinn machen, ein Hormon, welches in unserem Körper vorkommt, synthetisch zu erstellen und nachher ein höheres Risiko zu haben, als dies mit chemisch hergestellten Psychopharmaka der Fall gewesen wäre.

Es gab Patienten, die mehr als 10 Infusionen erhalten hatten. Wir kontrollierten das Blut auf mögliche Antikörper, aber keiner der Patienten hat welche entwickelt.

Zusammenfassend kann ich sagen, dass Sekretin bei ca. 50 bis 60 % der Kinder ein Segen sein kann. Einige der Verbesserungen können mit den üblichen Tests nicht gemessen werden. Es gibt leider keine guten verhaltensbezogenen Messkriterien für Versuchsreihen bei Autismus.

Es gibt noch viele Kollegen, die daran Zweifel haben, dass ein Magen-Darm-Hormon Auswirkungen auf die Hirnfunktion entfalten kann. Offensichtlich ist deren Wissen nicht auf dem neusten Stand. Es gibt nämlich schon etliche Daten, dass es im Cerebellum von Menschen mit Autismus zu einem Schwund an Purkinje Zellen kommt.

Wir wissen, dass diese Zellen Sekretin enthalten und vielleicht sogar produzieren. Weniger Zellen bedeutet weniger Sekretin im Gehirn von autistisch Behinderten. Ich gehe davon aus, dass Sekretin Gene in der Amygdala aktiviert.

Wie Sie alle wissen, kommunizieren die neuronalen Zellen im Gehirn untereinander, indem sie Chemikalien austauschen, die wir Neurotransmitter nennen. Dies geschieht an den Synopsen. Viele Hormone aus dem Magen-Darm-Bereich können die Effektivität der Kommunikation beeinflussen, sei es dahin-gehend, dass die Zellen Nachrichten senden oder empfangen können. Sekretin hat Auswirkungen auf den Empfang von Signalen (postsynaptische Membrane).

Es ist weiterhin bekannt, dass gastrointestinale Hormone das Wachstum der Nervenzellen als auch die Anzahl der Verbindungen zwischen den Zellen beeinflussen können. Andere Hormone können die Zellen vor dem Absterben schützen, wenn diese beschädigt sind oder Sauerstoff fehlt.

Sekretin kann die Produktion von Neurotransmittern beeinflussen, wichtig für die Kommunikation zwischen den neuronalen Zellen. Ich denke deshalb, dass weitere Forschungen hinsichtlich der Verbindungen zwischen Gehirn und Darm zu neuen Therapieansätzen für psychiatrische Krankheiten führen werden. (...)

Abschließende Bemerkungen:

Die derzeit laufende Studie der US-Pharmafirma Repligen gibt Grund zu der Annahme, dass die Autismusforschung vielleicht vor einem großen Sprung nach vorne steht. Die mit sehr großen finanziellen Mitteln angelegte Studie verbindet zum ersten Mal gastrointestinale und neurologische Gesichtspunkte miteinander. Wir denken, dass Erfolge in der Autismusforschung nur erreicht werden können, wenn Kapazitäten aus diesen beiden Bereichen zusammen geführt werden können. Da hinter dieser Studie ein wirtschaftliches Unternehmen steckt, darf angenommen werden, dass von dort auch genügend Anstrengungen unternommen werden, dass die Ergebnisse nicht unveröffentlicht bleiben.